Рада ухвалила закон про мобілізацію: що змінюється для українців
Долар 41.54 ₴ (+0.12), євро 44.98 ₴ (-0.05)
Кременчук: +18°C, ясно. Увечері до +12°C.
День працівників соціальної сфери. Всесвітній день сміху.
Сьогодні святкують: Максим, Віктор, Тамара
Овен: Хороший день для нових починань. Зірки сприяють ініціативі.
2004 — Кіпр, Чехія та 8 інших країн вступили до Євросоюзу
Паливо знову подорожчало: А-95 переступив психологічну межу
Apple iPhone 17 Air: все що відомо про найтоншу модель
Команда МІТ за допомогою NMR "побачила" те, що раніше вислизало від наук: рухливу "фаззі"-оболонку білка Tau, що становить близько 80 відсотків фібрил при хворобі Альцгеймера. Нове розуміння структури може змінити підхід до ліків.
Одна з найпомітніших ознак нейродегенерації – агрегація білка Tau у вигляді заплутаних фібрил у мозку. Чим щільніші ці скупчення, тим далі просунулося захворювання. Вперше ядерний магнітний резонанс (NMR) дозволив дослідникам Массачусетського технологічного інституту детально описати "фаззі"-оболонку – рухливі сегменти Tau, які огортають жорстке ядро фібрил. Це відкриття може переорієнтувати пошук малих молекул, що розривають патологічні структури Tau.
Команда розробила NMR-підхід, який дозволяє досліджувати повнорозмірний білок Tau у складі фібрил. У ключовому експерименті вчені "намагнітили" протони в амінокислотах найбільш жорстких ділянок, а потім відстежили, як ця магнітна поляризація переноситься до більш рухливих сегментів. За часом і ефективністю такого переносу оцінили близькість між "жорстким" і "м'яким" регіонами та побачили карту рухливості всередині оболонки.
Такий підхід дає те, чого бракує стандартним методам. Кріоелектронна мікроскопія та рентгенівська кристалографія фіксують впорядковані структури, але втрачають динамічні, "розпливчасті" домени. Нові NMR-експерименти заповнили цю прогалину і дозволили розглядати ядро та оболонку як єдину систему.
У фібрилях Tau близько 80 відсотків амінокислот припадає саме на невпорядковану оболонку. Саме вона визначає, як фібрилі взаємодіють з іншими молекулами та потенційними лікарськими засобами. Дослідники підкреслюють: щоб розщепити або дезагрегувати фібрилу, препарати мають пройти крізь цю "шерсть" рухливих сегментів.
Відкриття дає змогу точніше визначати "вхідні точки" для молекул-інгібіторів і пояснює, чому частина кандидатів на ліки втрачає активність саме на рівні проникнення в оболонку.
Досліджувана фібрилярна форма Tau, що має приблизно 10 доменів, виявилася багатошаровою – рухливі сегменти ніби загортаються навколо жорсткого ядра, створюючи "буріто"-подібну архітектуру. Аналіз динаміки показав три класи рухливості: повністю жорстке ядро, регіони з проміжною мобільністю та найбільш рухливі сегменти на периферії.
Найдинамічнішою виявилась зона, багата на пролін. За послідовністю вона прилягає до амінокислот, що формують ядро, і раніше вважалася частково "приглушеною". Натомість її висока рухливість узгоджується з інтерпретацією дослідників про електростатичне відштовхування між позитивно зарядженими регіонами оболонки та позитивними зарядами ядра.
"Щоб розщепити фібрилу Tau малими молекулами, ці сполуки мають подолати її "фаззі"-оболонку", – наголошує професорка хімії МІТ Мей Хонг, старша авторка дослідження.
Дослідники мають намір перевірити, чи вдасться індукувати збирання нормального Tau у фібрилярні структури, характерні для хвороби Альцгеймера, використовуючи як шаблон уже змінені форми Tau зразків пацієнтів. Це дозволить зіставити лабораторні моделі з реальними патологічними структурами і уточнити точки втручання для терапій.
Проєкт отримав фінансування National Institutes of Health. Наукове керівництво здійснювала професорка Мей Хонг; провідною авторкою стала аспірантка МІТ Jia Yi Zhang, серед співавторів – колишній постдок МІТ Aurelio Dregni.
Нове розуміння "фаззі"-оболонки змінює уявлення про те, де саме слід "бити" по Tau. Для пацієнтів і родин це ще не терапія, але важливий крок до раціонального дизайну ліків, які не зупинятиме рухливий бар'єр навколо ядра. Наукова оптика стає чіткішою – а отже, і шанси на ефективні цілі.
Без спаму. Лише топ-матеріали Gosta. Відписатись в один клік.