Як МІТ «прочитав» рухливий шар Tau при хворобі Альцгеймера і що це дає фармі

Одна з найпомітніших ознак нейродегенерації – агрегація білка Tau у вигляді заплутаних фібрил у мозку. Чим щільніші ці скупчення, тим далі просунулося захворювання. Вперше ядерний магнітний резонанс (NMR) дозволив дослідникам Массачусетського технологічного інституту детально описати «фаззі»-оболонку – рухливі сегменти Tau, які огортають жорстке ядро фібрил. Це відкриття може переорієнтувати пошук малих молекул, що розривають патологічні структури Tau.

Що саме зробили в МІТ

Команда розробила NMR-підхід, який дозволяє досліджувати повнорозмірний білок Tau у складі фібрил. У ключовому експерименті вчені «намагнітили» протони в амінокислотах найбільш жорстких ділянок, а потім відстежили, як ця магнітна поляризація переноситься до більш рухливих сегментів. За часом і ефективністю такого переносу оцінили близькість між «жорстким» і «м’яким» регіонами та побачили карту рухливості всередині оболонки.

Такий підхід дає те, чого бракує стандартним методам. Кріоелектронна мікроскопія та рентгенівська кристалографія фіксують впорядковані структури, але втрачають динамічні, «розпливчасті» домени. Нові NMR-експерименти заповнили цю прогалину і дозволили розглядати ядро та оболонку як єдину систему.

Чому «фаззі»-оболонка критична

У фібрилях Tau близько 80 відсотків амінокислот припадає саме на невпорядковану оболонку. Саме вона визначає, як фібрилі взаємодіють з іншими молекулами та потенційними лікарськими засобами. Дослідники підкреслюють: щоб розщепити або дезагрегувати фібрилу, препарати мають пройти крізь цю «шерсть» рухливих сегментів.

Відкриття дає змогу точніше визначати «вхідні точки» для молекул-інгібіторів і пояснює, чому частина кандидатів на ліки втрачає активність саме на рівні проникнення в оболонку.

Нова картина структури: «буріто» з шарами

Досліджувана фібрилярна форма Tau, що має приблизно 10 доменів, виявилася багатошаровою – рухливі сегменти ніби загортаються навколо жорсткого ядра, створюючи «буріто»-подібну архітектуру. Аналіз динаміки показав три класи рухливості: повністю жорстке ядро, регіони з проміжною мобільністю та найбільш рухливі сегменти на периферії.

Найдинамічнішою виявилась зона, багата на пролін. За послідовністю вона прилягає до амінокислот, що формують ядро, і раніше вважалася частково «приглушеною». Натомість її висока рухливість узгоджується з інтерпретацією дослідників про електростатичне відштовхування між позитивно зарядженими регіонами оболонки та позитивними зарядами ядра.

Ключові наслідки для розуміння хвороби Альцгеймера

• Механізм росту фібрил: оскільки оболонка щільно огортає ядро, «добудова» нормального Tau імовірніша на кінцях філаментів, а не вздовж бокових поверхонь.
• Аналогія з пріонами: патологічні форми Tau можуть виступати «шаблоном», змушуючи нормальні білки приймати аномальну конфігурацію.
• Таргетування ліками: пріоритетом стають молекули, здатні проникати крізь рухливу оболонку і впливати як на ядро, так і на динамічні домени.

«Щоб розщепити фібрилу Tau малими молекулами, ці сполуки мають подолати її “фаззі”-оболонку», – наголошує професорка хімії МІТ Мей Хонг, старша авторка дослідження.

Що далі в планах команди

Дослідники мають намір перевірити, чи вдасться індукувати збирання нормального Tau у фібрилярні структури, характерні для хвороби Альцгеймера, використовуючи як шаблон уже змінені форми Tau зразків пацієнтів. Це дозволить зіставити лабораторні моделі з реальними патологічними структурами і уточнити точки втручання для терапій.

Проєкт отримав фінансування National Institutes of Health. Наукове керівництво здійснювала професорка Мей Хонг; провідною авторкою стала аспірантка МІТ Jia Yi Zhang, серед співавторів – колишній постдок МІТ Aurelio Dregni.